Après des études d’art àChicago, Georgia suit des cours àNew York où elle fait une rencontre déterminante : Alfred Stieglitz, un photographe également galeriste. Elle devient sa muse, puis son épouse en 1924.Stieglitz organise des expositions pour sa femme et s’efforce de la faire connaître ; son travail de photographe influence la peinture de Georgia : elle réalise une série de tableaux de fleurs comme si elles étaient photographiées de très près faisant naître des formes abstraites.
Sa main reproduit ce qu’elle perçoit intellectuellement, et non la réalité, avec détachement voire une certaine froideur. Elle se consacre ensuite àune série sur les gratte-ciel qui offre des visions géométriques colorées et très personnelles de la ville. Enfin c’est le désert qui la fascine par son immensité et sa lumière unique qu’elle représente en toute liberté. Influencée par la lecture de « Â Du spirituel dans l’art  » de Kandinsky, O’Keefe cherche des lignes dans la nature et dans la ville qu’elle révèle et qu’elle « Â surligne  » dans ses aquarelles ou ses dessins au fusain.
Oubliée pendant une longue période, elle revient sur la scène artistique dans les années 1960-70.